В 16-летнем возрасте Сергей приехал вместе с луганской командой в Москву. Приехал впервые – и остался. Юное дарование заприметил не кто-нибудь, а сам Константин Бесков. Он и пригласил Семака в свой "Асмарал". С этого момента карьера Семака стремительно пошла в гору. Через год с небольшим вундеркинд с Украины оказался в ЦСКА, через месяц после дебюта за "основу" он забил свой первый гол, а меньше чем через год стал самым молодым капитаном команды в истории российского футбола.

В 2003 году стал чемпионом России в составе армейцев. В 2005 году полузащитник, 10 лет отдавший ЦСКА, перешёл в зарубежный клуб – французский "Пари Сен-Жермен". Однако дела за границей у Сергея не складывались, и через год он принял решение вернуться в Россию. Однако, не в ЦСКА. Сергей подписал контракт с ФК "Москва", став там самым высокооплачиваемым футболистом.

В сезоне-2007 вместе с «горожанами» Сергей занял 4 место в чемпионате России – высшее достижение для этого столичного клуба. 22 апреля 2007 года забил сотый гол (в ворота своей бывшей команды ЦСКА) в матчах на высшем уровне, стал членом "Клуба 100" (также входит в Клуб Григория Федотова). В 2008 году Сергей Семак стал игроком "Рубина", предложившего полузащитнику долгосрочный контракт. В первом же сезоне выступлений за казанский клуб Сергей во второй раз стал победителем чемпионата России, а "Рубин" добился высшего достижения в своей истории.

На счету атакующего полузащитника 4 гола за сборную страны. В последний раз он защищал ее цвета в мае 2006 года в поединке с Испанией.

В 2008 году после долгого перерыва Сергей был вновь вызван в сборную, и стал одним из основных ее игроков на чемпионате Европы. Сергей отдал блестящий голевой пас Константину Зырянову в матче со сборной Греции, был надежен в подстраховке на протяжении всего чемпионата, вместе с Анюковым, Акинфеевым и Зыряновым сыграл все матчи с первой и до последней минуты. Был капитаном сборной на турнире.

Сергей имеет опыт игры рядом с такими футболистами, как Дэвид Бекхэм, Роберто Карлос, Хуан Верон, Руй Кошта и Дуайт Йорк. Несколько лет назад по приглашению одной из компаний, производящих прохладительные напитки, он снялся в рекламном ролике, который демонстрировался в том числе и в России и посоревновался с ведущими игроками мира в дриблинге, умении пробивать штрафные удары и жонглировании мячом. 

Чемпион России 2003, 2008, 2009, серебряный призер чемпионатов России 1998, 2002, 2004, бронзовый призер чемпионата России: 1999, обладатель кубка России 2001/2002, бронзовый призер чемпионата Европы-2008.

В августе 2010 года подписал контракт с "Зенитом".